药效学：药物对机体的作用
药动学：机体对药物的作用
ADME：吸收、分布、代谢、排泄
糖尿病：
三多一少（多尿、多饮、多食、体重减轻）
分型：
①1型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）
②2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）
③妊娠糖尿病
④特异性糖尿病
——————
第一节 胰岛素（口服无效，皮下或静脉注射）
【体内过程】ADMS
主要在肝、肾、肌肉组织中灭活，经谷胱甘肽转氢酶还原二硫键成巯基而分成A、B两链，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸。
胰岛素代谢较快，t1/2为9～10分钟，但作用可持续数小时。
【作用机制】
靶细胞膜上有胰岛素的受体，其由2个α亚单位和2个β亚单位组成。
α亚单位在胞外，含胰岛素的结合部位，β亚单位为跨膜蛋白，含有酪氨酸蛋白激酶（TPK)。
胰岛素与α亚单位结合后，迅速引起β亚单位自身磷酸化，进而激活β亚单位上的酪氨酸蛋白激酶，导致自身和其他蛋白的连续磷酸化反应。
【药理作用】
1.糖：降血糖
①减少来源——抑制糖原分解和糖异生
②增加去路——增加葡萄糖进入细胞，加速葡萄糖的有氧氧化和无氧酵解，促进糖原的合成和贮存
2.脂肪：影响脂肪代谢
促进脂肪合成，抑制脂肪分解——减少游离脂肪酸和酮体的生成，防止酮症酸中毒的发生
3.蛋白质：影响蛋白质代谢
促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解——促进人体生长过程
4.钾转运：促进K 进入细胞内
促进K 进入细胞内——加快心率
【临床应用】
1.糖尿病（所有糖尿病）
①1型糖尿病
②2型糖尿病
③妊娠糖尿病
④特异性糖尿病
2.糖尿病急性并发症
①酮症酸中毒昏迷
②非酮症高渗性糖尿病昏迷
3.其他
防治心肌梗死后的心律失常
葡萄糖、胰岛素、□□配成极化液（GIK)
【不良反应】
1.低血糖反应（最重要、最常见）
主要表现：疲乏、头晕、饥饿感、出汗、心动过速、焦虑、震颤等
需鉴别的糖尿病昏迷：
低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷、非酮症高渗性糖尿病昏迷
2.过敏反应
主要症状：皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿，偶见过敏性休克
治疗：抗组胺药和糖皮质激素
3.胰岛素抵抗性（分急性和慢性）
急性抵抗性：
血中抗胰岛素物质增多，妨碍葡萄糖摄取利用
4.脂肪萎缩
皮下注射，表面发红，久用萎缩
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第二节 口服降血糖药
总：磺酰脲类、双胍类、α-葡萄苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂［噻唑烷酮类衍生物］、餐时血糖调节剂［非磺酰脲类胰岛素促分泌药物：苯甲酸类衍生物］、以及新型降血糖药如［以胰高血糖素样肽-1为作用靶点的药物］和［胰淀粉样多肽类似物］
［胰岛素促泌剂］
①磺酰脲类
②非磺酰脲类（格列奈类、苯甲酸类衍生物）
［胰岛素增敏剂］
①双胍类
②噻唑烷酮类
［α-葡萄苷酶抑制剂］
［新型降血糖药］
一、磺酰脲类
一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲
二代：格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮
三代：格列美脲
【药理作用】
1.降血糖
①胰岛素：刺激胰岛β细胞释放胰岛素，增强胰岛素作用
［作用机制］磺酰脲类药物与胰岛β细胞膜上磺酰脲受体结合，阻断ATP敏感K 离子通道，阻止K 外流，使细胞膜去极化，引起电压依赖性Ca2 通道开放，胞外Ca2 内流，胞内游离Ca2 浓度增加，引发胞吐作用，使胰岛素释放。
②胰高血糖素：降低血清胰高血糖素水平
2.抗利尿
［氯磺丙脲和格列本脲］能促进抗利尿激素分泌并增强其作用，减少水的排泄
3.影响凝血功能
［格列齐特］
能使血小板数目减少，黏附力降低；还可以刺激纤溶酶原的合成，恢复纤溶酶活性，改善微循环
对预防和减轻糖尿病患者微血管并发症有一定作用
【临床应用】
1.糖尿病
用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效者
2.尿崩症
［氯磺丙脲］，与氢氯噻嗪合用可提高疗效
【不良反应】
1.持久性低血糖
常因药物过量导致，老人和肝肾功能不全者发生率高
2.胃肠道反应（消化道反应）
恶心、呕吐、腹痛、腹泻
3.中枢反应
大剂量氯磺丙脲可引起精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调等
4.其他
可导致体重增加
可引起皮疹、皮炎等过敏性反应
可出现粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血和溶血性贫血、胆汁淤滞性黄疸和肝功能损害等
【药物相互作用】
由于磺酰脲类血浆蛋白结合率较高，与其他药物合用时
①增强降血糖作用——保泰松、磺胺类、青霉素、吲哚美辛、双香豆素
②降低降血糖作用——噻嗪类利尿药、呋塞米、糖皮质激素、口服避孕药、钙通道阻断药
二、非磺酰脲类（格列奈类）
瑞格列奈（第一个餐时血糖调节药）
【作用机制】化学结构与磺酰脲类不同，但作用相似。
【不良反应】
1.低血糖
2.视觉异常：低血糖引起的暂时性视觉异常
3.胃肠道反应
4.肝酶系统：部分病例使用瑞格列奈期间肝功酶指标升高
5.过敏反应
三、双胍类
甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（苯乙双胍）
【药理作用和作用机制】
有降血糖作用，但不刺激胰岛素分泌，故对正常人血糖无影响
作用机制可能为：
［血糖来源］减少葡萄糖在肠道的吸收；抑制糖原异生，减少肝脏葡萄糖的产生
［血糖去路］增加组织对葡萄糖的摄取和利用
［胰岛素］增加胰岛素与受体结合
［胰高血糖素］抑制胰高血糖素的释放
【临床应用】
1.饮食控制无效的轻、中度2型糖尿病，尤其适用于肥胖型患者。（双胍类药物影响营养物质吸收，患者用后往往体重减轻）
2.预防糖尿病
【不良反应】
1.胃肠反应、厌食、口苦、口腔金属味
2.低血糖症、过敏反应
3.乳酸血症（促进肌肉组织对葡萄糖的无氧酵解）及酮症
【禁忌症】
禁用于肝肾功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。
在造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍。
四、噻唑烷酮类（TZDs）衍生物
吡格列酮、环格列酮、恩格列酮
罗格列酮（因心脏毒性已禁用）
【药理作用和作用机制】
1.改善胰岛素抵抗，降低高血糖
2.改善胰岛β细胞功能
3.改善脂肪代谢紊乱
4.对2型糖尿病血管并发症有防治作用
作用机制：与细胞核过氧化物酶增值活化受体γ（PPARγ）结合，激活胰岛素反应基因，从而提高靶细胞对胰岛素的敏感性
【临床应用】主要作用于有胰岛素抵抗的2型糖尿病。
降糖作用温和、缓慢，效应偏弱。
只有胰岛尚有一定的分泌胰岛素功能时才能发挥其应有的作用。
如果无分泌胰岛素功能（如1型糖尿病），则不能作为首选药物，需与磺酰脲类口服降糖药或胰岛素联用。
【不良反应】体重增加和水肿；曲格列酮有明显肝毒性
【禁忌症】骨折、心力衰竭、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍
五、α-葡萄苷酶抑制药
【阿卡波糖】、伏格列波糖、米格列醇
降糖作用机制：口服后在小肠黏膜刷状缘竞争性抑制葡萄糖苷酶和蔗糖酶，减慢多糖、蔗糖生成葡萄糖的速度并减缓葡萄糖的吸收，从而降低餐后高血糖。
六、新型降血糖药
（一）胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动药和二肽基肽酶IV（DPP-IV)抑制药
［原理］GLP-1是一种肠促胰素，可以以葡萄糖依赖的方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素的合成和分泌增加。
而GLP-1在体内可迅速被DPP-IV降解而失去活性。
GLP-1受体激动药有［依克那肽］、利拉鲁肽
DPP-IV抑制药有［西他列汀］、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀
（二）胰淀粉样多肽类似物
［普兰林肽］与内源性胰淀粉样多肽有着相同的生物学功能
胰淀粉样多肽与胰岛素一起贮存于β细胞中，在刺激剂作用下与胰岛素按照1：100比例协同分泌，每6～10分钟一次脉冲式分泌。
今日被和谐词—氯-化-钾
作者有话说
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第1章 第 1 章 降血糖药物——初印象
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